Aldactone 25

Aldactone 25 của Công ty sản xuất Olic (Thái Lan), thành phần chính Spironolactone, là thuốc điều trị cao huyết áp vô căn; Điều trị ngắn hạn trước phẫu thuật cho bệnh nhân tăng aldosteron nguyên phát; Suy tim sung huyết; Các bệnh trong đó có thể xuất hiện chứng tăng aldosteron thứ phát.

Chỉ định

Aldactone được chỉ định trong những trường hợp sau:

• Cao huyết áp vô căn.
• Điều trị ngắn hạn trước phẫu thuật cho bệnh nhân tăng aldosteron nguyên phát.
• Suy tim sung huyết (dùng đơn độc hoặc phối hợp với liệu pháp điều trị chuẩn), bao gồm suy tim nặng (độ III-IV theo phân loại của Hiệp hội Tim mạch New York [NYHA]) để làm tăng khả năng sống sót và giảm nguy cơ nhập viện khi phối hợp với điều trị chuẩn.
• Các bệnh trong đó có thể xuất hiện chứng tăng aldosteron thứ phát, bao gồm xơ gan kết hợp với phù và/hoặc cổ trướng, hội chứng thận hư, và các trạng thái phù khác (đơn độc hoặc phối hợp với điều trị chuẩn).
• Liệu pháp hỗ trợ khi dùng thuốc lợi niệu gây giảm kali máu giảm magnesi máu.
• Thiết lập chẩn đoán chứng tăng aldosteron nguyên phát Kiểm soát chứng rậm lông.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Spironolacton là chất đối kháng dược lý đặc hiệu với aldosteron, hoạt động chủ yếu bằng cách gắn cạnh tranh vào các receptor tại vị trí trao đổi natri-kali phụ thuộc aldosteron ở ống lượn xa.

Spironolacton làm tăng thải natri và nước, giữ lại kali. Do cơ chế này nên spironolacton vừa có tác dụng lợi tiểu, vừa có tác dụng hạ huyết áp. Nó có thể dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với các thuốc lợi tiểu khác tác dụng ở ống lượn gần.

Hoạt tính đối kháng aldosteron 

Các mức tăng của mineralocorticoid, aldosteron, được thể hiện trong tình trạng tăng aldosteron nguyên phát và thứ phát. Các tình trạng phù liên quan tới hội chứng aldosteron thứ phát bao gồm suy tim sung huyết, xơ gan và hội chứng thận hư. Bằng cách cạnh tranh gắn với các vị trí trên receptor, spironolacton điều trị hiệu quả các triệu chứng phù và ứ dịch trong các bệnh trên. Spironolacton làm mất các triệu chứng của hội chứng aldosteron thứ phát do tác dụng lợi tiểu làm giảm thể tích dịch và thải natri.

Spironolacton hiệu quả trong việc làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương ở những bệnh nhân có tăng aldosteron nguyên phát Thuốc cũng hiệu quả trong hầu hết các trường hợp cao huyết áp Vô căn, mặc dù sự bài tiết aldosteron có thể nằm trong giới hạn bình thường ở bệnh cao huyết áp vô căn lành tính.

Spironolacton chưa được chứng minh là làm tăng nồng độ acid uric trong máu, thúc đẩy sự phát triển của bệnh gout, hay ảnh hưởng đến chuyển hóa carbohydrat.

Suy tim nặng

RALES là một nghiên cứu đa quốc gia được tiến hành theo phương pháp mù đôi, thực hiện trên 1663 bệnh nhân với phân suất tống máu là < 35%, có tiền sử suy tim độ IV trong vòng 6 tháng và suy tim độ III-IV theo NYHA tại thời điểm chọn ngẫu nhiên. Tất cả các bệnh nhân đều phải sử dụng một thuốc lợi tiểu quai và thêm một thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) nếu dung nạp được. Loại trừ những bệnh nhân có nồng độ creatinin ban đầu > 2,5 mg/dL hoặc gần đây có sự tăng 25%, hoặc những bệnh nhân có nồng độ kali huyết thường xuyên > 5,0 mEq/. Các bệnh nhân được sắp xếp ngẫu nhiên sử dụng 25mg spironolacton đường uống hoặc sử dụng giả dược theo tỷ lệ 1:1. Bệnh nhân dung nạp 25mg spironolacton ngày một lần sẽ được chỉ định tăng liều lên 50mg ngày một lần.

Bệnh nhân không dung nạp 25mg ngày một lần sẽ được giảm liều xuống 25mg cách nhật. Tiêu chí chính của RALES là thời gian đến khi có tử vong do tất cả các nguyên nhân. RALES được kết thúc sớm, sau thời gian theo dõi trung bình là 24 tháng, do đã thấy rõ tỷ lệ tử vong cải thiện đáng kể qua phân tích giữa kỳ theo kế hoạch. Spironolacton làm giảm nguy cơ tử vong tới 30% so với giả dược (p < 0,001; khoảng tin cậy 95% từ 18% – 40%). Spironolacton làm giảm 31% nguy cơ tử vong liên quan tới các bệnh tim mạch, đột tử và tử vong do suy tim tiến triển so với giả dược (p < 0,001; khoảng tin cậy 95% từ 18% -42%).

Spironolacton cũng làm giảm nguy cơ nhập viện do các bệnh tim mạch (được xác định là suy tim tiến triển, đau thắt ngực, loạn nhịp thất hay nhồi máu cơ tim) khoảng 30% (p < 0,001; khoảng tin cậy 95% từ 18% – 41%). Những thay đổi trong phân loại của NYHA thuận lợi hơn đối với spironolacton: trong nhóm spironolacton, phân loại của NYHA Ở cuối nghiên cứu được cải thiện ở 41% bệnh nhân và tiến triển nặng hơn ở 38% bệnh nhân, trong khi đó tỷ lệ tương ứng ở nhóm giả dược là 33% và 48% (p < 0,001).

Dược động học

Spironolacton được chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển hóa chứa lưu huỳnh chiếm ưu thế, và được cho là tạo nên các tác dụng điều trị của thuốc cùng với spironolacton. Các dữ liệu dược động học sau đây được thu thập từ 12 người tình nguyện khỏe mạnh sử dụng 100mg spironolacton ngày một lần trong 15 ngày. Trong ngày thứ 15, spironolacton được uống ngay sau bữa sáng ít chất béo và được lấy máu sau đó.

Tác dụng dược lý của các chất chuyển hóa của spironolacton trên người vẫn chưa được biết đến. Tuy nhiên, trên chuột bị cắt tuyến thượng thận, hoạt tính kháng mineralocorticoid của các chất chuyển hóa canrenon (C), 7- a-(thiomethyl) spirolacton (TMS) và 6-B-hydroxy-7- a-(thiomethyl) spirolacton (HTMS), so sánh với spironolacton, tương ứng là 1,10; 1,28 và 0,32. So sánh với spironolacton, ái lực liên kết của các chất này với các receptor của aldosteron Ở các lát cắt thận chuột tương ứng là 0,19; 0,86 và 0,06.

Ở người, hiệu lực của TMS và 7-a-thiospirolacton trong việc làm đảo ngược tác dụng của mineralocorticoid tổng hợp, fludrocortison đối với thành phần điện giải trong nước tiểu liên quan tới spironolacton tương ứng là 0,33 và 0,26. Tuy nhiên, do không xác định được nồng độ của các steroid này trong huyết thanh nên không thể kết luận sự hấp thu và/hoặc sự chuyển hóa lần đầu không hoàn toàn của các chất chuyển hóa này là một nguyên nhân cho sự giảm hoạt tính in vivo của chúng.

Spironolacton và các chất chuyển hóa của nó gắn hơn 90% với protein huyết tương. Các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua thận và thứ yếu qua mật.

Ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu spironolacton được đánh giá trong nghiên cứu liều đơn trên 9 người tình nguyện khỏe mạnh, không sử dụng thuốc. Thức ăn làm tăng sinh khả dụng của spironolacton dạng không chuyển hóa tới gần 100%. Tầm quan trọng về mặt lâm sàng của kết quả này vẫn chưa được biết rő.