Forlen 600Mg

Chỉ định

Linezolid được chỉ định điều trị các nhiễm trùng sau đây bao gồm cả các trường hợp có nhiễm trùng huyết nghi ngờ hoặc đã xác định do các chủng vi khuẩn hiếu khí hoặc kỵ khí Gram (+) nhạy cảm gây ra.

Điều trị phối hợp có thể được chỉ định trên lâm sàng trong trường hợp vi khuẩn gây bệnh bao gồm cả các chủng vi khuẩn Gram (-).

Linezolid chỉ có tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+). Linezolid không có hoạt tính trên các chủng vi khuẩn gây bệnh Gram (-). Cần sử dụng liệu pháp có tác dụng đặc hiệu trên các vị khuẩn Gram (-) trong trường hợp đã xác định hoặc nghi ngờ nhiễm đồng thời vi khuẩn Gram (-)

• Viêm phổi bệnh viện;
• Viêm phổi mắc phải từ cộng đồng;
• Nhiễm trùng da và mô mềm;
• Nhiễm khuẩn do Enterococcus bao gồm cả nhiễm khuẩn do Enterococcus faecium và faecalis kháng vancomycin gây ra;

Dược lực học

Đặc tính chung

Linezolid là một thuốc kháng sinh tổng hợp thuộc nhóm kháng sinh mới oxazolidinon.

In vitro, thuốc có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí Gram (+), một số vi khuẩn Gram (-) và vi khuẩn kỵ khí. Linezolid ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn theo một cơ chế đặc biệt. Cụ thể, thuốc gắn vào một vị trí trên ribosom của vi khuẩn (23s của tiểu đơn vị 50S) và ngăn cản sự hình thành phức hợp khởi đầu 70s chức năng là thành phần quan trọng trong quá trình dịch mã.

Độ nhạy cảm

Chỉ các vi khuẩn có liên quan đến các chỉ định trên lâm sàng mới được trình bày dưới đây:

* Hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh trên các chủng vi khuẩn phân lập nhạy cảm liên quan đến các chỉ định lâm sàng đã được phê duyệt.

Dược động học

Hấp thu

Linezolid được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương tối đa đạt được trong vòng 2 giờ sau khi dùng thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của linezolid (sử dụng đường uống và đường tĩnh mạch trong nghiên cứu chéo đôi) là hoàn toàn (khoảng 100%). Hấp thụ của thuốc không ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn và hấp thu của hỗn dịch uống tương tự khi dùng viên nén bao phim.

Giá trị Cmax và Cmin trong huyết tương của linezolid (trung bình và [độ lệch chuẩn]) ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 600 mg, 2 lần/ ngày đã được xác định tương ứng là 15,1 [2,5] mg/L và 3,68 [2,68]).

Trong một nghiên cứu khác khi dùng đường uống liều 600mg, 2 lần/ ngày, Cmax và Cmin của thuốc ở trạng thái ổn định được xác định tương ứng là 21,2 [5,8] mg/L và 6,15 [2,94] mg/L.

Trạng thái ổn định của thuốc đạt được vào ngày thứ hai sau khi dùng thuốc.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình khoảng 40 – 50 lít ở người trưởng thành khỏe mạnh, xấp xỉ thể tích tổng lượng nước trong cơ thể. Khoảng 31% thuốc liên kết với protein huyết tương. Tỷ lệ liên kết này không phụ thuộc nồng độ.

Nồng độ linezolid được xác định trong nhiều dịch sinh học khác nhau trên một số lượng nhỏ người tình nguyện trong các nghiên cứu sau khi dùng liều lặp lại. Tỷ lệ linezolid trong nước bọt và mồ hôi so với trong huyết tương tương ứng là 1,2/1,0 và 0,55/1,0. Tỷ lệ linezolid trong dịch lót biểu mô và tế bào phế nang so với trong huyết tương tương ứng là 4,5/1,0 và 0,15/1,0, đo tại thời điểm xác định Cmax trong huyết tương ở trạng thái ổn định.

Thông tin dược động học trên bệnh nhi đặt dẫn lưu não thất – ổ bụng cho thấy sự dao động nồng độ linezolid trong dịch não tủy sau khi sử dụng liều đơn hoặc liều lặp lại. Nồng độ điều trị không thường xuyên đạt được hoặc được duy trì ổn định trong dịch não tuỷ. Do vậy, không khuyến cáo sử dụng linezolid theo kinh nghiệm trong các trường hợp nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhi.

Chuyển hóa

Linezolid được chuyển hóa chủ yếu qua con đường oxy hóa vòng morpholin để tạo thành 2 dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid amino ethoxy acetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586).

Chất chuyển hóa hydroxyethyl glycin (PNU-142586) là chất chuyển hóa chính trong cơ thể và được cho rằng tạo thành không có sự tham gia của các enzym. Chất chuyển hóa acid amino ethoxy acetic (PNU- 142300) được tạo thành ít hơn. Một số chất chuyển hóa phụ khác không có hoạt tính cũng đã được xác định.

Thải trừ

Trên bệnh nhân chức năng thận bình thường hoặc có suy thận nhẹ đến trung bình, linezolid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu ở trạng thái ổn định dưới dạng PNU-142586 (40%), dạng nguyên vẹn (30%) và PNU-142300 (10%). Thuốc dạng nguyên vẹn hầu như không

tìm thấy trong phân trong khi có khoảng 6% và 3% liều dùng tương ứng với dạng PNU-142586 và PNU-142300 được phát hiện trong phân. Thời gian bán thải trung bình của linezolid vào khoảng 5 – 7 giờ.

Thanh thải ngoài thân của linezolid chiếm khoảng 65% độ thanh thải toàn phần. Một phần nhỏ không tuyến tính của độ thanh thải xuất hiện khi tăng liều linezolid. Điều này có thể do ở nồng độ cao hơn, độ thanh thải thận và ngoài thân của linezolid thấp hơn. Tuy nhiên, sự khác biệt về độ thanh thải là nhỏ và không làm thay đổi thời gian bán thải.

Quần thể bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận:

Sau khi dùng liều đơn 600 mg, nồng độ hai chất chuyển hóa chính trong huyết tương tăng 7 – 8 lần trên những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/ phút).

Tuy nhiên, diện tích dưới đường cong AỤC của dạng thuốc nguyên vẹn không tăng. Mặc dù một lượng nhỏ các chất chuyển hóa chính của linezolid bị thải trừ qua lọc máu, nồng độ các chất chuyển hóa trong huyết tương sau khi dùng liều đơn 600 mg vẫn cao hơn đáng kể nồng độ quan sát được trên bệnh nhân chức năng thận bình thường hoặc bệnh nhân có mức độ suy thận từ nhẹ đến trung bình.

Trên 24 bệnh nhân bị suy thận nặng trong số đó 21 người phải thẩm phân máu thường xuyên, nồng độ đỉnh của hai chất chuyển hóa chính trong huyết tương sau khoảng vài ngày dùng thuốc cao hơn gấp khoảng 10 lần nồng độ quan sát thấy trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh linezolid trong huyết tương không bị ảnh hưởng.

Ý nghĩa lâm sàng của các quan sát này chưa được thiết lập do dữ liệu về độ an toàn hiện tại của thuốc còn hạn chế (xem mục 4.).

Bệnh nhân suy gan:

Số liệu hạn chế cho thấy dược động học của linezolid, PNU-142300 và PNU-142586 không thay đổi trên bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh nhóm A hoặc B). Các thông số dược động học của linezolid trên bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C) chưa được đánh giá. Tuy nhiên, do linezolid được chuyển hóa qua con đường không thông qua enzym nên suy giảm chức năng gan sẽ không làm thay đổi đáng kể chuyển hóa của thuốc (xem mục 4.).

Trẻ em và thiếu niên (< 18 tuổi):

Trên thiếu niên (12 đến 17 tuổi), dược động học của linezolid tương tự như ở người lớn khi dùng liều 600mg. Do vậy, lượng thuốc trong cơ thể ở thiếu niên khi dùng 600mg linezolid, 12 giờ một lần sẽ tương tự ở người lớn khi dùng cùng mức liều.

Ở trẻ từ 1 tuần đến 12 tuổi, dùng 10 mg/ kg cách 8 giờ một lần sẽ thu được tổng lượng thuốc trong cơ thể tương tự ở người lớn khi dùng liều 600 mg 2 lần một ngày.

Ở trẻ sơ sinh dưới 1 tuần tuổi, thanh thải toàn thân của linezolid (tính trên kg trọng lượng cơ thể) tăng nhanh trong tuần tuổi đầu tiên. Do vậy, trẻ sơ sinh dùng 10 mg/ kg cách 8 giờ một lần sẽ có tổng lượng thuốc trong cơ thể lớn nhất vào ngày đầu tiên sau khi dùng thuốc. Tuy nhiên, mức liều này sẽ không gây tích tụ thuốc quá mức trong tuần đầu sau khi sinh vì độ thanh thải tăng nhanh trong giai đoạn này.

Bệnh nhân cao tuổi:

Dược động học của linezolid không thay đổi rõ rệt trên những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Bệnh nhân nữ:

Phụ nữ có thể tích phân bố của linezolid thấp hơn một chút so với nam giới và giá trị độ thanh thải trung bình giảm khoảng 20% tương ứng với trọng lượng cơ thể. Nồng độ linezolid trong huyết tương cao hơn ở phụ nữ, điều này một phần là do sự khác biệt về trọng lượng cơ thể.

Tuy nhiên, thời gian bán thải trung bình của linezolid khác nhau không đáng kể giữa phụ nữ và nam giới, nồng độ thuốc trong huyết tương ở phụ nữ không tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân dung nạp tốt nên không cần thiết phải hiệu chỉnh liều.

Các thử nghiệm lâm sàng:

Các tác dụng phụ gặp phải liên quan đến thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát với tỷ lệ ít nhất 1% bao gồm:

• Các rối loạn trên hệ tiêu hóa: Đau bụng đau quặn bụng/ đầy trướng bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn;
• Nhiễm trùng: Bệnh do Monilia (Candida);
• Các xét nghiệm: Xét nghiệm huyết học bất thường, xét nghiệm chức năng gan bất thường;
• Các rối loạn trên hệ thần kinh: Đau đầu, thay đổi vị giác;

Sau khi thuốc lưu hành trên thị trường:

• Các rối loạn trên máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu có hồi phục;
• Các rối loạn thị giác: Bệnh thần kinh thị giác đôi khi tiến triển đến mất thị lực đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng linezolid. Tác dụng phụ này thường gặp trên bệnh nhân dùng linezolid trong thời gian dài hơn thời gian tối đa được khuyến cáo là 28 ngày;
• Các rối loạn trên hệ miễn dịch: Sốc phản vệ;
• Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan chuyển hóa lactic;
• Các rối loạn trên hệ thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, co giật;
• Các rối loạn trên da và tổ chức dưới da: Phát ban, phù mạch. Rất ít báo cáo được ghi nhận về các rối loạn trên da kiểu bọng nước được mô tả như hội chứng Stevens-Johnson;
• Các rối loạn trên hệ tiêu hóa: Lưỡi đổi màu, đổi màu men răng được ghi nhận hiếm gặp khi sử dụng linezolid. Sự đổi màu có thể mất đi khi dùng các thuốc tẩy răng chuyên dụng (tẩy cặn bám) trong trường hợp đã biết nguyên nhân đổi màu là do dùng linezolid;